Ингибитор дпп 4

Типы противодиабетических таблеток



Выделяют шесть типов таблетированных сахароснижающих препаратов, а также их готовые комбинации, которые используются только при диабете 2 типа:

Бигуаниды (метформин)

К бигуанидам относится один препарат, который называется метформин.

Оглавление:

Он применяется как сахароснижающий препарат с 1994 года. Это один из двух наиболее часто назначаемых сахароснижающих препаратов (второй – сульфаниламиды, см. ниже). Он снижает поступление глюкозы из печени в кровь и также повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых тканей. Таблетки содержат 500, 850 или 1000 мг препарата. Начальная доза – 1 табл. (500, 850 или 1000 мг). Черездней доза препарата повышается на 1 табл. в случае необходимости. Поддерживающая доза обычно составляет 1,7 г/сут, назначаемая 1-2 раза в день, а максимальная 2,55-3,0 г/сут. Обычно он принимается 2 раза в день, но есть пролонгированные препараты, которые принимаются 1 раз в день. Его следует принимать во время или после приема пищи. В аптечную сеть он поступает под различными названиями, которые ему дают производители:

Багомет ( Bagomet ) (Аргентина) – пролонгированного действия, 850 мг/табл.

Глиформин ( Gliformin ) (Россия, ОАО «Акрихин») – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Глюкофаж ( Glucophage ) (Франция) — 500, 850 и 1000 мг/табл.



Глюкофаж Лонг ( Glucophage Long ) (Франция) – пролонгированного действия, 500 мг/табл.

Сиофор ( Siofor ) (Германия) – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Форметин (Formetin) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») –500, 850 и1000 мг/табл.

Кроме того, что метформин снижает уровень глюкозы крови у него также есть следующие положительные качества:

Низкий риск развития гипогликемии



Снижает уровень плохих жиров крови, предрасполагающих к атеросклерозу

Способствует снижению веса

Может сочетаться с инсулином и любыми другими сахароснижающими препаратами, если недостаточно эффективен сам по себе

У метформина есть и нежелательные (побочные) эффекты, которые следует обсудить с лечащим врачом, если он вам прописал метформин:

В начале назначения он может вызывать понос, вздутие живота, потерю аппетита и тошноту. Эти явления постепенно проходят, но при их появлении рекомендуется снизить назначенную дозу на время, пока указанные побочные явления не исчезнут или не уменьшатся.

Его нельзя принимать при почечной недостаточности, выраженной сердечной или легочной недостаточности, болезнях печени. Прием препарата нужно прекратить в случае резкого ухудшения обмена веществ, который требует госпитализации. Также его не следует принимать перед предстоящим рентгеновским исследованием с йод-содержащим контрастом.



Описаны случаи развития комы (молочно-кислой), когда он назначался без учета противопоказаний

Если вы злоупотребляете алкоголем, принимаете определенные сердечный препараты или вам за 80 лет, то метформин, скорее всего, не для вас

При длительном приеме метформина может возникнуть недостаток витамина B 2, за проявлением которого нужно следить.

Глиниды

К глинидам относятся два препараты – репаглинид (препарат Новонорм) и натеглинид (препарат Старликс). Эти препараты стимулируют выработку инсулина поджелудочной железой. Их особенно рекомендуют тем, у кого повышен уровень глюкозы крови после еды и принимаются 3 раза в день перед каждым из основных приемов пищи. Их бессмысленно сочетать с сульфаниламидами, так как они действуют аналогично. В аптеке они представлены под названиями:

Старликс ( Starlix ) (Швейцария/Италия, фирма «Новартис Фарма»)– натеглинид 60 или 120 мг/табл. Как правило, препарат принимают непосредственно перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. Когда он используется как единственный сахароснижающий препарат, то рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут. (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг. Коррекция режима дозирования проводится на основании регулярно, 1 раз в 3 мес., определяемых показателей HbA1с и гликемии через 1-2 ч после еды. Может использоваться в комбинации с метформином. В случае присоединения Старликса к метформину он назначается в дозе 120 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи. Если на фоне лечения метформином значение HbA1с приближается к целевому, доза Старликса может быть уменьшена до 60 мг 3 раза/сут.



Новонорм ( Novonorm ) (Дания, фирма «Ново-Нордиск») – репаглинид 0,5, 1,0 или 2 мг/табл. Начальная доза состав ляет 0,5 мг если ранее не назначалось лечение таблетированными сахароснижающими препаратами или при уровне HbA 1 c < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. Максимальные дозы : разовая – 4 мг, суточная — 16 мг. После применения другого сахароснижающего препарата или при уровне HbA 1 c ≥8% рекомендуемая начальная доза составляет 1 или 2 мг перед каждым из основных приемов пищи. Принимают перед основными приемами пищи, обычно 3-4 раза в день. Оптимальное время приема препарата – за 15 мин до приема пищи, но можно принимать за 30 мин до еды или непосредственно перед едой. Если прием пищи пропускается, то препарат тоже не принимается и, наоборот, при дополнительном приеме пищи и препарат должен перед ним приниматься.

В отличие от Старликса, Новонорм не только эффективно снижает глюкозу крови после еды, на и снижает уровень глюкозы крови натощак. Зато Натеглинид в меньшей степени вызывает гипогликемические реакции, но при этом его действие на уровень HbA1c тоже минимально. Они достаточно эффективны у так называемых «наивных» относительно сульфаниламидов больных сахарным диабетом, т.е. у тех, кто ранее не получал сульфаниламидные препараты.

Кроме сахароснижающего действия у глинидов есть другие положительные качества:

Не вызывают прибавку веса.

В меньшей степени, чем сульфаниламиды вызывают гипогликемию между приемами пищ и ночью



К нежелательным эффектам глинидов относятся:

Могут вызывать гипогликемию

Не следует принимать при некоторых болезнях печени

Глиниды могут рассматриваться в качестве стартовой терапии СД2, особенно у лиц с изолированной повышением уровня глюкозы крови после еды и целевыми показателями гликемии до еды, которые поддерживаются диетой и адекватной физической активностью. Кандидатами на лечение глинидами могут быть те, кто опасается развития гипогликемий, в частности, лица пожилого возраста. Они оказываются действенными у тех, кто питается в течение дня редко (1-2 раза), но при этом съедают большие порции. Они могут использоваться при аллергией на сульфаниламиды, так как по химической структуре к ним не относятся, а механизм действия такой же.

Сахароснижающий эффект глинидов в целом, который оценивается по уровню HbA 1 c , составляет 0,7-1,5%. Глиниды могут назначаться и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, естественно, за исключением сульфаниламидов, с которыми они действуют аналогично. По этой же причине не следует от них ожидать эффект у тех, у кого сульфаниламиды потеряли действие или у первично нечувствительных к сульфаниламидам.

В целом недостатком глинидов являются необходимость многократного приема в течение дня, невысокий потенциал действия по снижению HbA 1 c и высокая цена.

Глиниды могут назначаться при почечной недостаточности без какого либо ограничения дозы. У лиц с нетяжелой печеночной недостаточностью глиниды назначаются без ограничений, но при этом может замедлятся их метаболизм, что усиливает сахароснижающих эффект глинидов и их доза может быть уменьшена или может потребоваться их введение с большими интервалами. При тяжелой печеночной недостаточности они противопоказаны. Никаких ограничений по возрасту у них нет.

Среди нежелательных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема глинидов, отмечали гипогликемию, инфекцию верхних дыхательных путей, синуситы, тошноту, понос, запор, артралгию, прибавку веса и головную боль.

Глитазоны (пиоглитазон)

На сегодня представителем этого класса препаратов является только пиоглитазон. Он повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых тканей, а также снижает продукцию глюкозы печенью. Кроме снижения глюкозы крови, пиоглитазон также улучшает показатели жирового обмена. Но при этом у него есть и отрицательные свойства:

Вызывает прибавку веса



Повышает риск развития сердечной недостаточности

Повышает риск развития переломов

В аптеке этот препарат можно приобрести под названиями:

Диаглитазон ( Diaglitazon ) (Россия, ОАО «Акрихин»)

Таблетки любого из вышеуказанных препаратов содержат 15, 30 и 45 мг пиоглитазона. Н азначают внутрь 1 раз/сут. независимо от приема пищи. В качестве единственного препарата назначается тем, у кого целевые значения глюкозы крови не были достигнуты с помощью диетотерапии и физических упражнений и начальная доза в этом случае составляет 15 или 30 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 45 мг/сут. Если другие сахароснижающие препараты кроме глитазона не назначаются, тогда максимальная доза составляет 45 мг 1 раз/сут. Если глитазон комбинируется с другими сахароснижающими препаратами (сульфанилмочевины или метформина), тогда глитазон назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазоном препарата сульфанилмочевины/метформина можно оставить без изменения, а при развитии гипогликемии дозу сульфаниламида/метформина необходимо уменьшить. В комбинации с инсулином глитазон назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазон дозу инсулина можно оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении глюкозы крови менее 5,5 ммоль/л дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. При комбинации глитазона с другими сахароснижающими препаратами его максимальная доза составляет 30 мг/сут. Глитазон может назначаться при почечной недостаточности.



Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Механизм действия этих препаратов заключается в том, что они препятствуют перевариванию углеводов, то есть не позволяют им превращаться в глюкозу. Так как только глюкоза может всасываться, то после приема углеводов с этими препаратами, глюкоза крови после еды не повышается или повышается, но в меньшей степени. Таким образом эти препараты полезны в тех случаях, когда после еды уровень глюкозы крови не достигает целевых значений. Очевидно, что если человек принял глюкозу или сладкие напитки (чай, кока-кола, конфеты и т.п.) то эти препараты никак не влияют на повышение глюкозы крови. Глюкозу не нужно переваривать! Но если человек съел картошку и одновременно принял этот препарат, то уровень глюкозы крови после еды будет подыматься меньше. Они особенно полезны при недавно выявленном диабете 2 типа, когда глюкоза до еды находится в целевом диапазоне, а после еды – выше. Могут использоваться в комбинации с любыми сахароснижающими препаратами. Главным неприятное их действие связано с влиянием на деятельность кишечника – они вызывают повышенное образование газов, понос. Именно поэтому их не следует принимать с метформином, который тоже нарушает деятельность кишечника. В таком сочетании понос и другие очень неприятные ощущения в животе гарантированы. Ингибиторы альфа-глюкозидазы также не следует назначать при болезнях кишечника. Вместе с тем, они не вызывают гипогликемии. В аптеке они продаются под названиями:

Глюкобай ( Glucobay ) (Германия, фирма «Байер») – фармакологическое название препарата Акарбоза, в таблетке 50 или 100 мг. Начальная доза — помг 3 раза/сут с приемом углеводосодержащей пищи. При недостаточной эффективности лечения после 4-8 недель терапии доза может быть увеличена до 200 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная дозамг. Средняя суточная доза 300 мг (2 таблетки по 50 мг или 1 таблетки по 100 мг 3 раза/сут.). Таблетку следует принимать целиком, не разжевывая, с небольшим количеством воды, непосредственно перед едой или разжевывая с первой порцией пищи.

Диастабол ( Diastabol ) (Германия, фирма «Байер») – фармакологическое название препарата Миглитол, в таблетке 50 или 100 мг. Начальная доза 25 мг 3 раза в сутки с едой; при необходимости дозу повышают до 50 мг 3 раза в сутки с интервалом 4—8 нед.; максимальная доза 100 мг 3 раза в сутки. Следует заметить, что хотя препарат зарегистрирован в России фирмой BAYER AG в 1998 году и присутствует в российский справочниках лекарственных средств (правда без указания производителя и в виде «Миглитола»), в клинической практике он фактически не используется. В российском Интернете он предлагается для приобретения, но на Сайтах обычно не указан производитель, а если и указан, то не фирма BAYER . Так что относительно его использования в России следует и дальше проявлять определенную осторожность.

Ингибиторы ДПП-4

Ингибиторы ДПП-4 (иДДП-4)– это совершенно новый класс сахароснижающих препаратов, которые стали применяться при диабете 2 типа с 2006 года. На самом деле они, сами по себе, никаким прямым влиянием на инсулин и его действие в организме не обладают. Эти препараты уменьшают разрушение в организме такого вещества, как глюкагоно-подобный полипептид 1 (ГПП-1), которое вырабатывается в стенке кишечника в ответ на прием пищи. Это происходит потому, что они подавляют (ингибируют) действие фермента ДПП-4, который и разрушает ГПП-1. Отсюда и их название – «ингибиторы ДПП-4».

В свою очередь, ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина и так как под действием иДПП-4 его в крови оказывается больше, то этим и объясняется сахароснижающий эффект иДПП-4. Сахароснижающий эффект ГПП-1 еще усиливается тем, что он подавляет выработку гормона глюкагона, который препятствует действию инсулина. Ингибиторы ДПП-4 не вызывают гипогликемии, так как перестают действовать при нормализации уровня глюкозы крови. Не вызывают они и прибавку в весе и могут назначаться с любыми сахароснижающими препаратами, кроме инъекционных агонистов рецепторов ГПП-1 (см. ниже) и с инсулином можно назначать только препарат Галвус (вилдаглиптин). Из побочных эффектов – вызывают неприятные ощущения в животе, их нежелательно назначать при определенных болезнях печени и почек. На сегодня это три класса препаратов – вилдаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин. В аптеке их можно приобрести под названиями:



Галвус ( Galvus ), (Швейцария, фирма «Новартис») – вилдаглпитин, таблетки 50 мг. Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи. Обычно рекомендуемая доза 50 мг или 100 мг в сутки. Но на фоне лечения инсулиноммг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером. При комбинации с другими таблетированными сахароснижающими препаратами доза Галвуса – 50 мг/сут утром однократно. При легких нарушениях функции почек и печени не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Онглиза ( Onglyza ) (Великобритания, фирмы «Бристол-Майерс» и «Астра Зенека») саксаглиптин 2,5 и 5 мг/табл. Назначается 1 раз в сутки, независимо от приема пищи или в качестве единственного препарата или с другими таблетированными сахароснижающими препаратами. С инсулином не применяется.

Янувия ( Januvia ) (США, фирма « MSD ») ситаглиптин 100 мг/табл., прием 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды используются как сахароснижающие препараты очень давно (с 1950-х годов) и являются наиболее часто назначаемыми препаратами. Механизм их действия заключается в том, что они стимулирую выработку инсулина поджелудочной железой. Этот эффект у них был открыт случайно во время Второй Мировой Войны, когда они использовались для лечения инфекций. Они могут вызывать гипогликемию, а также способствуют прибавке в весе. В настоящее время производятся четыре класса сульфаниламидов (глибенкламид, гликлазид, гликвидон и глимепирид), которые в аптеке можно приобрести под названиями:

Манинил 1,75 ( Мaninil 1,75) или Манинил 3,5 ( Мaninil 3,5) (Германия, фирма «Берлин Хеми»,) — глибенкламид в микронизированной форме, 1,75 мг/табл. или 3,5 мг/табл. соответственно. Манинил в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее всасываться.



Начальная доза препарата Манинил 1,75 составляет 1/2-1 таблетки 1 раз/сут. При недостаточной эффективности дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, которая поддерживает целевой уровень гликемии. Средняя суточная доза составляет 2 таблетки (3,5 мг). Максимальная суточная доза — 3 таблетки (5,25 мг) и в исключительных случаях — 4 таблетки (7 мг). При необходимости приема более высоких доз переходят на прием препарата Манинил 3,5. Начальная доза препарата Манинил 3,5 составляет 1/2-1 таблетки 1 раз/сут. При недостаточной эффективности дозу препарата постепенно повышают. Средняя суточная доза составляет 3 таблетки (10,5 мг). Максимальная суточная доза — 4 таблетки (14 мг).

Препарат следует принимать перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Суточные дозы препарата, составляющие до 2 таблетки, обычно следует принимать 1 раз/сут. — утром, перед завтраком. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием, то есть принимается 2 раза в сутки. При пропуске одного приема препарата следующую таблетку следует принять в обычное время, при этом не разрешается принимать более высокую дозу.

Манинил 5 ( Мaninil 5) (Германия, фирма «Берлин Хеми»,) – глибенкламид (не микронизированный!) 5 мг/табл. Начальная доза препарата Манинил 5 составляет 2,5 мг 1 раз/сут. Сахароснижающий эффект препарата Манинил 5 развивается через 2 ч и продолжается 12 ч. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают на 2,5 мг/сут. с интервалом в 3-5 дней до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы более 15 мг/сут. практически не сопровождается увеличением сахароснижающего эффекта. Кратность приема препарата Манинилраза/сут Препарат следует принимать замин до приема пищи. При переходе с других сахароснижающих средств со сходным механизмом действия Манинил 5 назначают по схеме, приведенной выше, а предшествующий препарат отменяют. При переходе с метформина начальная суточная доза составляет 2,5 мг, при необходимости суточная доза повышается каждые 5-6 дней на 2,5 мг до достижения компенсации. При отсутствии компенсации в течение 4-6 недель необходимо решать вопрос о проведении комбинированной терапии с таблетированными сахароснижающими препаратами другого класса или инсулином (см. алгоритмы лечения СД2 ниже). При недостаточном снижении гликемии натощак, доза может быть разбита на 2 приема – утром и вечером с интервалом в 12 часов (обычно 2 табл. утром и 1 табл. вечером).

Диабетон МВ ( D iabeton MR ) (Франция, фирма «Сервье») –препарат гликлазид Модифицированного Высвобождения (МВ) 60 мг/табл. Фирма «Сервье» перешла на производство препарата в дозе 60 мг/табл. вместо ранее выпускавшейся дозы 30 мг/табл., причем начат его выпуск в России (Московская область). Предпочтительно принимать препарат во время завтрака – проглотить целиком, не разжевывая и не измельчая. Препарат принимается 1 раз в день.

Начальная рекомендуемая доза для взрослых (в т.ч. для лиц пожилого возраста ≥ 65 лет) — 30 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки 60 мг). В случае адекватного контроля диабета препарат в этой дозе может использоваться для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле суточная доза препарата может быть последовательно увеличена до 60, 90 или 120 мг. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день.



Повышение дозы возможно не ранее, чем через 1 месяц терапии препаратом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют случаи, когда уровень глюкозы крови не снизился после 2 недель терапии. В таких случаях доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема. Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 120 мг в 1 прием. 1 таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг эквивалентна 2 таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг. Наличие насечки на таблетках 60 мг позволяет делить таблетку и принимать суточную дозу как 30 мг (1/2 таблетки 60 мг), так и при необходимости 90 мг (1 таблетки 60 мг и 1/2 таблетки 60 мг). Коррекции дозы препарата при почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не требуется.

Глидиаб МВ ( G lydiab MR ) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид Модифицированного Высвобождения (МВ) 30 мг/табл. Правила приема и дозирования препарата те же, что и для Диабетона МВ.

Глюренорм ( G lurenorm ) (фирма « Boehringer Ingelheim ») – гликвидон 30 мг/табл. После приема препарата сахароснижающий эффект развивается через 1-1,5 ч, максимум действия — через 2-3 ч, продолжительность действия — 12 ч. Препарат назначают внутрь в начальной дозе 15 мг (1/2 таблетки) во время завтрака, в начале приема пищи.

Амарил (A maryl ) ( Франция, фирма «Санофи» ) – глимепирид 1, 2, 3 или 4 мг / табл . Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Начальная доза препарата составляет 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами в 1-2 недели) в следующем порядке:мг в сут. Эффективная доза препарата не превышает, чаще всего, 4 мг/сут. Доза более 6 мг/сут. используется редко. Суточную дозу назначают в 1 прием, как правило, непосредственно перед полноценным завтраком или, если утренняя доза не была принята, непосредственно перед первым основным приемом пищи. Не существует точного соотношения между дозами Амарила и других пероральных сахароснижающих препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил рекомендуемая начальная суточная доза последнего составляет 1 мг, даже в том случае, если переводят на Амарил с максимальной дозы другого перорального сахароснижающего препарата. При недостаточно контролируемом сахарном диабетом при приеме глимепирида или метформина в максимальных суточных дозах может быть начато лечение комбинацией этих двух препаратов. При этом проводившееся ранее лечение или глимепиридом или метформином продолжается в тех же дозах, а дополнительный прием метформина или глимепирида начинают с низкой дозы, которая затем титруется в зависимости от целевого уровня метаболического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы.

Глемаз ( G lemaz ) (Аргентина, фирма « QUIMICA MONTPELLIER ») – глимепирид 4 мг/табл. Инструкция по применения см. Амарил.



Глимепирид ( G limepirid e ) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Лексредства») – глимепирид 2, 3 и 4 мг/табл. Инструкцию по применению см. Амарил.

Диамерид ( Diamerid ) (Россия, ОАО «Акрихин») – глимепирид 1, 2, 3 или 4 мг/табл. Инструкция по применению см. Амарил.

Комбинированные таблетированные препараты

Для того, чтобы уменьшить количество принимаемых таблеток и были изобретены комбинации двух сахароснижающих препаратов в одной таблетке. Существуют предпочтительные комбинации сахароснижающий препаратов. В частности, сегодня метформин рекомендуется назначать в качестве стартового сахароснижающего препарата. В результате именно метформин и оказывается, как правило, обязательным препаратом комбинированного лечения. Отсюда понятно, что современные комбинированные препараты это метформин + какой-то другой сахароснижающий препарат. Итак, в аптеке можно приобрести метформин в комбинации с такими препаратами:

Багомет плюс ( Bagomet plus ) (Аргентина , фирма « QUIMICA MONTPELLIER ») – глибенкламид 2,5/5,0 мг + метформин 500 мг. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку Багомета Плюс 500 мг/2,5 мг или 500 мг/ 5,0 мг 1 раз/сут. При необходимости каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы в крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом назначают 1-2 таблетки Багомета Плюс 500 мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг (в зависимости от предыдущей дозы) 2 раза в сутки — утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата (500 мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг, что составляет 2 г метформина/20 мг глибенкламида). Таблетки следует принимать во время еды.

Глибомет ( G libomet ) (Германия , фирма “Берлин-Хеми”) – глибенкламид 2,5/5,0 мг + метформин 400 мг. Начальная доза 1-3 таблетки/сут. с дальнейшим постепенным подбором эффективной дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Оптимальным режимом приема — 2 раза/сут. (утром и вечером) во время еды. Максимальная доза 5 табл./сут.



Глюкованс ( Glucovance ) (Франция, фирма « MERCK SANTE ») — глибенкламид 2,5 + метформин 500 мг. Начальная доза — 1 табл./сут (2,5 мг/500 мг или 5 мг/500 мг). Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 5 мг глибенкламида/500 мг метформина в сут каждые 2 или более недель до достижения целевой гликемии. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата Глюкованс 5 мг/500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс 2,5 мг/500 мг. Режим дозирования для дозировок 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг:

— 1 раз/сут, утром во время завтрака — при назначении 1 таблетки в сут;

— 2 раза/сут, утром и вечером — при назначении 2 или 4 таблеток в сут.

Режим дозирования для дозировки 2,5 мг/500 мг:

— 3 раза/сут, утром, днем и вечером — при назначении 3, 5 или 6 таблеток в сут.



Режим дозирования для дозировки 5 мг/500 мг:

— 3 раза/сут., утром, днем и вечером — при назначении 3 таблеток в сут.

Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии. Замещение предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом: начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого препарата сульфанилмочевины) и метформина, которые принимались ранее. В пожилом возрасте дозу устанавливают с учетом состояния функции почек, которую регулярно оценивают в процессе лечения. Начальная доза для них не должна превышать 1 таблетки препарата Глюкованс 2.5 мг/500 мг

Глюконорм (Glukonorm) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») – глибенкламид 2,5 мг + метформин 400 мг. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку Глюконорма 2,5 мг/400 мг в день. Каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибекламидом назначаюттаблетки Глюконорма в зависимости от предыдущей дозы каждого компонента. Максимальная суточная доза составляет 5 таблеток Глюконорма.

Глимекомб ( Glimecomb ) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид 40 мг + метформин 500 мг. Препарат прини мают внутрь во время или сразу после еды, обычно 2 раза в сутки (утром и вечером). Начальная доза составляет, как правило, 1-3 таблетки/сут. с постепенным подбором дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Максимальная суточная доза — 5 таблетки



Амарил М ( Amaryl М ) ( Корея, фирма «Хэндок Фармасьютикалс» ) – метформин 500 мг + глимепирид 2 мг (зарегистрирована в России форма метформин 250 мг + глимепирид 1 мг, но пока не поставляется). Рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от уровня глюкозы в крови, увеличивать дозу. При этом следует проводить соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови. Препарат следует назначать 1 или 2 раза/день, до или во время приема пищи. В случае перехода от комбинированного лечения отдельно взятыми таблетками глимепирида и метформина, доза препарата Амарил М не должна превышать доз глимепирида и метформина, которые больной получал в данное время.

Галвус Мет ( Galvus Met ) (Швейцария, фирма «Новартис») – таблетки 50/500 мг, 50/850 мг и 50/1000 мг содержащие вилдаглиптин 50 мг +метформин 500, 850 или 1000 мг. При применении Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды.

Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только вилдаглиптином: лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг 2 раза/сут., а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.

Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только метформином: в зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза/сут

Начальная доза Галвус Мет у ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток: в зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение Галвус Мет следует начинать с таблетки максимально близкой по дозировке к существующему лечению 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг, и титровать по эффекту.



Галвус Мет не следует применять при почечной недостаточностью или при нарушениями функции почек . При применении препарата у больных старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Янумет ( Janumet ) (США, фирма «MSD») – таблетки 50/500 мг, 50/850 мг и 50/1000 мг Ситаглиптина + Метформина. Рекомендуется назначать 2 раза в день с приемом пищи, начиная с минимальной дозы и постепенно увеличивая (титруя) до эффективной, чтобы минимизировать желудочно-кишечные побочные действия метформина.

При необходимости возможно постепенное повышение дозы до 120 мг/сут. Дальнейшее увеличение дозы обычно не приводит к усилению эффекта. Если суточная доза Глюренорма не превышает 60 мг (2 таблетки), она может быть назначена в 1 прием во время завтрака. При назначении препарата в более высокой дозе лучший эффект достигается при назначении препарата 2-3 раза/сут. В этом случае самую высокую дозу следует принимать во время завтрака. Хотя Глюренорм выводится с мочой незначительно (5%) и обычно хорошо переносится при заболеваниях почек, лечение больного с выраженной почечной недостаточностью следует проводить под тщательным врачебным контролем.

Фредерику Бантингу была присуждена Нобелевской премия по медицине в 31 год, за открытие инсулина и внедрение его в практику лечения диабета. Комментирует — проф. Древаль А.В.

Источник: http://www.diabet.ru/popular/lekarstva-dlya-lecheniya-diabeta-2-tipa/tipy-protivodiabeticheskikh-tabletok.php



Семинары

На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар «Ингибиторы ДПП-4 и риски при СД 2 типа»

Автор: Фадеев В.В. – доктор мед. наук, заведующий кафедрой и директор клиники эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Дата проведения: с 25.06.2015 по 25.06.2016

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) – чрезвычайно перспективный, активно развивающийся класс сахароснижающих препаратов. Первый препарат этой группы вошел в клиническую практику лечения сахарного диабета 2 типа в 2006 году. ДПП-4 – мембранная сериновая протеаза (трансмембранный гликопротеин), расположенная на поверхности большинства клеток (обнаруживается в высоких концентрациях в костном мозге, кишечнике, почках, печени, поджелудочной железе, плаценте, тимусе, селезенке, эпителиальных клетках, эндотелии сосудов, лимфоидных и миелоидных клетках), чье плейотропное действие может быть ассоциировано с иммунной регуляцией, апоптозом клеток и сигнальной трансдукцией [29]. Преобладающим и клинически применимым эффектом ДПП-4 является деградация эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). За счет прерывания этого эффекта, ингибиторы ДПП-4 повышают секрецию инсулина глюкозо-зависимым образом [47]. Первый в свой группе ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, был одобрен для клинического использования в 2006 году в США (FDA) и в 2007 году в Европе (EMA) в дозе 100 мг один раз в сутки; за ним последовали вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки (во многих странах с 2007 г), саксаглиптин (в 2009 г) и линаглиптин (в 2011 г), оба в дозе 5 мг один раз в сутки, а затем, наконец, алоглиптин (в 2010 г только в Японии, с 2013 г – по всему миру). Эффективность в отношении гликемического контроля и нейтральное влияние на массу тела ингибиторов ДПП-4 была неоднократно отмечена в систематических обзорах по сравнению как с плацебо, так и с другими сахароснижающими препаратами [23; 3; 14; 36]. Тем не менее, данные об их долгосрочной безопасности остаются неубедительными, а опыт постмаркетингового применения вызывает обеспокоенность в отношении ряда неблагоприятных событий, в том числе панкреатита и реакций гиперчувствительности. Ниже представлены данные, касающиеся профиля безопасности пяти имеющихся на рынке ингибиторов ДПП-4.



Ингибиторы ДПП-4 улучшают секрецию инсулина глюкозо-зависимым способом, таким образом, предотвращая гипогликемии, при использовании в качестве монотерапии или в комбинации с сахароснижающими средствами, которые не повышают риск гипогликемии [47]. Риск возникновения гипогликемий был сходен с таковым для плацебо при монотерапии, а также в комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионами [27; 30]. Тем не менее, частота гипогликемий повышалась у пациентов, получавших инсулинотерапию или препараты сильфонилмочевины, при добавлении к схеме ситаглиптина, саксаглиптина и линаглиптина [6; 30; 61]. Следует отметить, что риск гипогликемических состояний был сходен с плацебо у пациентов, получавших вилдаглиптин [30; 44] или алоглиптин [13], даже при условии предшествующей терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины. В целом, применение ингибиторов ДПП-4 не ассоциировано с более высоким риском гипогликемий по сравнению с монотерапией метформином или с пиоглитазоном в качестве терапии второй линии [36]. При непосредственном сравнении гипогликемической риск для вилдаглиптина был ниже, чем у препаратов сульфонилмочевины [относительный риск (ОР) 0,25; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.10-0.64], и сходен с таковым у метформина, тиазолидиндионов и ингибиторов α-глюкозидазы [11].

При добавлении линаглиптина к схеме терапии «метформин производное сульфонилмочевины» значительно возрастает риск гипогликемии в сравнении с плацебо (ОШ=1,64, 95% ДИ 1,14 – 2,38, р=0,0083)[47], однако меньше пациентов сообщало о гипогликемиях при сравнении линаглиптина с глимепиридом в качестве дополнительной терапии к метформину в течение 104-недельного периода (7,5% против 36,1 %, р<0,001)[25]. Частота гипогликемических эпизодов на фоне терапии линаглиптином у пациентов, не получавших производные сульфонилмочевины, была менее 1%, в том числе и у склонных к гипогликемии пациентов (пожилого возраста, страдающих ожирением и нарушением функции почек)[60].

Роль ДПП-4 в иммунных функциях [49], клеточном росте и апоптозе [59] вызывает обеспокоенность в связи с возможным риском инфекций. Ранние мета-анализы предполагали повышенный риск всех видов инфекций у пациентов, получавших ситаглиптин [1; 50], но не у тех, кто принимал вилдаглиптин [44; 50]. Тем не менее, в более поздних анализах ситаглиптин не был ассоциирован с инфекциями верхних дыхательных путей или мочевыводящих путей [27; 30]. Точно так же, частота инфекций верхних дыхательных или мочевых путей была сходной с плацебо у пациентов, получавших вилдаглиптин [30; 37], саксаглиптин [27], линаглиптин [54] или алоглиптин [4]. Что касается назофарингита, минимально повышенный риск был отмечен для ситаглиптина (ОР 1,35; 95% ДИ 1.03-1.77) [30], а также небольшое недостоверное повышение было зафиксировано у пациентов, получавших линаглиптин, при сравнении с теми, кто получал плацебо [30; 54]. Назофарингит был описан у 257 и 89 пациентов, рандомизированных для приема алоглиптина 25 мг (n = 5902) и плацебо (n = 2926) соответственно [13].

Желудочно-кишечные нежелательные явления

Прием ситаглиптина не был ассоциирован с повышенным риском диареи, тошноты или рвоты [64]. Аналогичным образом не наблюдалось роста частоты желудочно-кишечных расстройств у пациентов, получавших вилдаглиптин [11; 44] или линаглиптин. При сравнении с другими сахароснижающими препаратами желудочно-кишечные побочные эффекты чаще встречались у пациентов, получающих метформин или агонист ГПП-1, чем ингибиторы ДПП-4 [35].



Гиперчувствительность и кожные реакции

Есть сообщения о том, что вилдаглиптин и саксаглиптин, но не другие ингибиторы ДПП-4, ассоциированы с нежелательным токсическим поражением кожи у обезьян. Тем не менее, эта находка может оказаться специфичной для обезьян, поскольку этот побочный эффект не наблюдался у других видов животных в преклинических испытаниях. Также важно, что нет сообщений о поражении кожи в клинических исследованиях для всех ингибиторов ДПП-4 [14]. Постмаркетинговые случаи реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек, описаны в инструкции по применению большинства ингибиторов ДПП-4.

Применение вилдаглиптина было ассоциировано с повышенной частотой развития отека Квинке (n=14/2754) среди пациентов, получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) по сравнению с контрольной группой (n=1/1819) (отношение шансов (ОШ) 4,57; 95% ДИ 1.57-13.28) [7]. Неясно, является ли это осложнение специфичным для вилдаглиптина или оно также характерно и для других ингибиторов ДПП-4. Вполне вероятно, что двойное ингибирование ферментов ДПП-4 и АПФ может удлинять период полураспада брадикинина и субстанции Р в большей степени нежели использование только ингибитора АПФ [10]. В исследованиях на животных брадикинин и субстанция Р вызывали отек трахеи путем увеличения сосудистой проницаемости [18].

В обобщенном анализе 3749 пациентов наблюдалась более высокая частота кожных и подкожных нарушений в группе линаглиптина (4%) по сравнению с группой плацебо (2,6%), в то время как шелушение кожи и эксфолиативный дерматит были зарегистрированы у пяти и одного пациента, получавшего линаглиптин, соответственно. Тем не менее, в обобщенном анализе околопациентов частота развития отека Квинке не отличалась между ситаглиптином и плацебо, а также другими противодиабетическими препаратами [64].

Гиперчувствительность или кожные реакции были сходными для саксаглиптина и плацебо у примернопациентов со средним сроком наблюдения 2,1 года [56]. Аналогичным образом, в долгосрочном рандомизированном контролируемом исследовании частота развития отека Квинке была низкой и существенно не отличалась между алоглиптином и плацебо [62]. Постмаркетинговая безопасность саксаглиптина изучалась в серии продолжающихся ретроспективных когортных исследований, которые, как ожидается, предоставят важную информацию о возможных связанных с препаратом нежелательных явлениях, в том числе реакциях гиперчувствительности [38]. Кроме того, Комитет по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) запросил исследование фармаконадзора для контроля за случаями тяжелых реакций гиперчувствительности, связанных с алоглиптином.

Сообщения о нежелательных явлениях, связанных с поджелудочной железой, после введения ингибиторов ДПП-4 в клиническую практику привели к росту опасений в отношении их возможной связи с развитием панкреатита. Постмаркетинговые случаи острого панкреатита, включая фатальный геморрагический или некротический панкреатиты, были отмечены у пациентов, получающих ситаглиптин [41], вилдаглиптин [28; 36; 45; 52], и саксаглиптин [6]. При анализе данных, полученных из системы отчётов о нежелательных явлениях Комитета по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США (FAERS, ранее AERS) и охватывающих период с первого квартала 2004 по третий квартал 2009 г, применение ситаглиптина увеличивало отношение рисков (ОР) развития панкреатита более чем в шесть раз по сравнению с другими методами лечения (6,74; 95% ДИ 4.61-10.0) [17]. Кроме того, в исследовании случай-контроль было высказано предположение об ассоциации ситаглиптина с повышением риска госпитализации по поводу острого панкреатита [57]. Тем не менее, эти данные следует интерпретировать с осторожностью в свете результатов, полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях, которые не подтвердили связь ситаглиптина с острым панкреатитом (n=1 событие на 4709 пациенто-лет воздействия) по сравнению с группой контроля (n=4/3942) [21]. Более того, ретроспективный анализ наблюдений, полученных из крупных баз данных, не продемонстрировал роста заболеваемости острым панкреатитом у пациентов, принимавших ситаглиптин, по сравнению с теми, кто получал другие сахароснижающие препараты [15; 26]. Также при обобщенном анализе частота нежелательных явлений, связанных с панкреатитом, не различалась между пациентами, получавшими вилдаглиптин и группой контроля (ОР 0,70; 95 % ДИ 0,26–1,88) [37], в то время как частота развития острого и хронического панкреатитов была сходной между пациентами, принимавшими алоглиптин и плацебо в 18-недельном рандомизированном контролируемом исследовании [62].

Применение линаглиптина было связано с увеличением числа случаев панкреатита по сравнению с плацебо [40]. В программах клинических исследований линаглиптина у 8 из 4687 участников (4311 пациенто-лет воздействия), получавших линаглиптин, сообщалось о развитии панкреатита во время лечения по сравнению с отсутствием таких событий у 1183 участников (433 пациенто-лет воздействия), получавших плацебо. Кроме того, 3 случая панкреатита были зарегистрированы после приема последней дозы линаглиптина). На основании данных, представленных производителем, суммарно было зарегистрировано 15,2 случаев панкреатита напациенто-лет воздействия при терапии линаглиптином в отличие от 3,7 случаев напациенто-лет воздействия в случае пациентов, получавших плацебо или активный препарат сравнения [60]. Кроме того, сообщалось о развитии панкреатита у 11 из 5902 пациентов, принимавших алоглиптин 25 мг и у 5 из 5183 пациентов в контрольной группе во время клинических исследований препаратов [13].

Механизм, по которому ингибиторы ДПП-4 могут способствовать развитию панкреатита, а также временные рамки, в которых это редкое нежелательное явление может развиваться, остаются неизвестными. Сложность анализа взаимосвязи применения ингибиторов ДПП-4 и развития панкреатита заключается в наличии прочих факторов риска воз­никновения данной патологии, вклю­чающих гиперхолестеринемию, гипер­триглицеридемию, ожирение и соб­ственно СД. Сходно с данными, полученными для других ингибиторов ДПП-4, это нежелательное явление является достаточно редким, однако пациенты и врачи должны быть осведомлены о потенциальных рисках развития острого панкреатита, кроме того, пациенты должны быть проинформированы относительно признаков и симптомов (например, постоянная тошнота и рвота, боль в животе). В сентябре 2012 года Агентство по регулированию лекарственных препаратов и продукции в сфере здравоохранения (MHRA) Великобритании рекомендовало медицинским работникам информировать пациентов, получающих ингибиторы ДПП-4 о симптомах острого панкреатита [40]. В марте 2013 г и Комитет по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США, и Европейское агентство лекарственных средств вновь высказали опасения в связи с выводами независимой академической группы, предположившей повышенный риск не только панкреатита, но и предраковых изменений клеток поджелудочной железы у семи пациентов, получавших лечение ситаглиптином, и у одного, получавшего аналог ГПП-1 эксенатид [9]. Тем не менее, следует отметить, что эти результаты были основаны на малом числе образцов ткани поджелудочной железы, полученных от доноров органов с и без сахарного диабета 2 типа (n=20 и n=14, соответственно), которые умерли из-за причин, не связанных с диабетом. Возможность сделать значимые выводы из этого исследования также уменьшается в силу ряда методологических ограничений, преимущественно несогласованности случаев контролю и использования недостаточно валидизированных реагентов [16; 19; 34]. Таким образом, медицинским работникам рекомендовано продолжать следовать инструкции по применению ингибиторов ДПП-4, однако Комитет по применению лекарственных препаратов у человека рассматривает вопрос о пересмотре формулировок относительно панкреатита в информации о препарате для всей группы инкретиновых лекарственных средств.

Влияние противодиабетических средств на сердечно-сосудистые исходы оставалось неизвестным в течение последних четырех десятилетий [39]. В связи с этим в 2008 году FDA выпустило руководство, призывающее к оценке сердечно-сосудистой безопасности у всех новых сахароснижающих препаратов. Ингибиторы ДПП-4 в целом не оказывают серьезного негативного воздействия на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Заслуживают внимания опубликованные недавно сообщения о благоприятном влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы гормона обнаружены в миокарде. У животных под действием ГПП-1 отмечается улучшение левожелудочковой и системной гемодинамики, уменьшается зона экспериментально индуцированной ишемии. Внутривенное введение гормона у больных СД 2 типа приводит к нормализации эндотелиальной функции; у больных с инфарктом миокарда – к восстановлению функции левого желудочка, сокращению периода госпитализации и внутрибольничной смертности. Доклинические данные указывают на потенциальное кардиопротекторное влияние ингибиторов ДПП-4 за счет повышения концентрации не только ГПП-1, но также и других вазоактивных пептидов [53].

Тем не менее, данные исследований, изучавших сердечно-сосудистую безопасность, говорят о том, что ингибиторы ДПП-4 не уменьшают и не увеличивают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [56; 62].

В исследовании, посвященном сердечно-сосудистой безопасности, с участием около 5400 пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, частота развития основных сердечно-сосудистых событий (основные неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения, включая смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) была сходной между алоглиптином и плацебо [62]. Кроме того, в плацебо-контролируемых исследованиях, посвященных сердечно-сосудистой безопасности, с участием примернопациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска в течение периода наблюдения, составлявшего в среднем 2,1 года, саксаглиптин не влиял на частоту случаев ишемии; тем не менее, его использование было связано с учащением случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности [56]. Эти результаты требуют дальнейшего изучения и подтверждения. В настоящее время проводятся долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования для ситаглиптина [5] и линаглиптина [51], которые позволят обеспечить убедительные доказательства относительно их сердечно-сосудистой безопасности.

Существуют также дополнительные данные, основанные на ретроспективных когортных исследованиях или обобщенных анализах рандомизированных контролируемых исследований, касающихся влияния отдельных препаратов на сердечно-сосудистые исходы. Применение ситаглиптина не было связано с повышенным риском госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых причин или смерти по сравнению с другими сахароснижающими препаратами в ретроспективном популяционном когортном исследовании с участиемпациентов с первично назначенной терапией при сахарном диабете 2 типа [22]. Сердечно-сосудистая безопасность ситаглиптина также была оценена при ретроспективном анализе с использованием объединенной популяциипациентов, включенных в 25 исследований до декабря 2011 года [20]. Для основных сердечно-сосудистых исходов скорректированная по длительности воздействия частота на 100 пациенто-лет была сходной в группе терапии ситаглиптином и контрольной группе (скорректированный коэффициент частоты развития 0,83; 95% ДИ 0.53-1.30). При анализе подгрупп в плацебо-контролируемых исследованиях были получены аналогичные результаты (1.01; 95% ДИ 0.55-1.86). Точно так же, частота смерти от сердечно-сосудистых причин не различалась между пациентами, получавшими ситаглиптин и контрольной группой (0,95; 95% ДИ 0.40-2.30).

Аналогичные результаты были получены для вилдаглиптина на основе мета-анализа 25 исследований, проведенных производителем [55]. Объединенный риск для острого коронарного синдрома, транзиторной ишемической атаки, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин был сходным между вилдаглиптином (n = 6116) и всеми препаратами сравнения (n = 6061) (ОР 0,84; 95% ДИ 0.62-1.14). Результаты были соответствующими и при проведении анализа отдельно для каждого из компонентов комбинированной конечной точки, а также в анализе подгрупп, включавшем только пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

В обобщенном анализе восьми исследований частота объединенного сердечно-сосудистого события (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) была ниже у пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптина (n = 3356), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или активный препарат сравнения (n = 1251) [отношение рисков (ОР) 0,44; 95% ДИ 0.2-0.82) [24].

Сердечно-сосудистая безопасность алоглиптина была оценена в обобщенном анализе примерно 6000 пациентов, рандомизированных в группы алоглиптина, плацебо или активного препарата сравнения [63]. Суммарно было зарегистрировано 13 и 10 основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне алоглиптина (2023 пациенто-лет) и препарата контроля (966 пациенто-лет) соответственно, указывая на сходный сердечно-сосудистый риск (ОР 0,63; 95% ДИ 0.0-1.41). Точно так же, не было выявлено никакой разницы во возникновении других сердечно-сосудистых событий, включая стенокардию, аритмии и сердечную недостаточность, между алогплиптином и препаратами сравнения [63].

При анализе данных III фазы клинических исследований линаглиптина были оценены сердечно-сосудистые риски терапии у пациентов с СД 2 типа (n=5239) [33]. Анализ сердечно-сосудистой безопасности (влияние линаглиптина в отношении сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии как первичных конечных точек анализа) проводился как мета-анализ всех сердечно-сосудистых событий в 8 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследованиях III фазы продолжительностью ≥ 12 недель, включавших 3319 пациентов, рандомизированных в группу линаглиптина, и 1920 рандомизированных на прием препарата сравнения (плацебо, n = 977; глимепирид, n = 781; воглибоза, n = 162) [33]. В целом, кумулятивная экспозиция линаглиптина составила 2060 человеко-лет и 1372 человеко-лет для препарата сравнения. Первичные сердечно-сосудистые события произошли у 11 (0,3 %) и 23 (1,2 %) пациентов, получавших линаглиптин и препарат сравнения соответственно, причем терапия линаглиптином имела более низкое отношение рисков для комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки в сравнении с препаратом контроля, указывая на значимо более низкий сердечно-сосудистый риск на фоне приема линаглиптина (ОР 0,34; 95% ДИ 0.16-0.70). Примечательно, что 20 из 23 событий, зарегистрированных в группе сравнения, наблюдались на фоне приема глимепирида. Анализ в подгруппах с использованием только плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал нейтральный эффект линаглиптина на объединенную сердечно-сосудистую конечную точку [33].

Несмотря на результаты этого мета-анализа, наиболее широко сердечно-сосудистая безопасность линаглиптина будет изучена в исследованиях CARMELINA (плацебо-контролируемом исследовании, посвященном сердечно-сосудистой безопасности и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином) и CAROLINA (прямом сравнении линаглиптина и глимепирида в отношении сердечно-сосудистых исходов). Окончательные результаты этих исследований ожидаются к8 гг.

Тем не менее, к настоящему времени линаглиптин показал самую высокую в своем классе безопасность в отношении сердечно-сосудистых рисков (рис. 1) [24, 33, 55, 63, 64].

Рисунок 1 . Влияние линаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений (адаптировано по Johansen O.E. и соавт., 2012, Williams-Herman D. и соавт., 2010, Schweizer A. и соавт., 2010, Frederich R. и соавт., 2010)

Существовало опасение по поводу потенциальной связи ингибиторов ДПП-4 со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы из-за их механизма действия. Важнейшим свойством ГПП-1, концентрацию которого повышают ингибиторы ДПП-4, является доказанная в экспериментальных условиях способность подавлять апоптоз β-клеток, усиливать их пролиферацию и неогенез из расположенных в протоках поджелудочной железы клеток-предшественников. Анализ наблюдений, полученных из базы данных системы отчётов о нежелательных явлениях Комитета по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), говорит о более чем в два раза большей частоте случаев рака поджелудочной железы на фоне приема ситаглиптина по сравнению с другими методами лечения [17]. Кроме того, по данным недавнего исследования in vitro предраковые клеточные изменения наблюдались в поджелудочной железе семи пациентов, которые получали ситаглиптин больше 1 года и умерли от несвязанных с сахарным диабетом причин [9]. Тем не менее, данные клинических исследований не указывают на повышенный риск развития рака на фоне приема ингибиторов ДПП-4. Мета-анализ продемонстрировал сходный риск рака между пациентами, рандомизированными для приема ситаглиптина, и пациентами, получавшими плацебо или другую сахароснижающую терапию [43; 64]. Кроме того, по данным долгосрочного плацебо-контролируемого исследования оказалось, что применение саксаглиптина не связано с повышенной заболеваемостью раком поджелудочной железы или другими злокачественными новообразованиямии [56]. Точно так же, не было никаких сообщений о раке поджелудочной железы в долгосрочном исследовании с участием 5380 пациентов, рандомизированных для приема алоглиптина или плацебо [62].

Влияние на костную ткань

Кость – один из органов-мишеней при СД. Повышение риска остеопоротических переломов установлено при обоих типах диабета. Повышенный риск определяется рядом факторов, включая падения, поздние осложнения диабета и сопутствующие заболевания. Более того, есть сообщения о том, что такие сахароснижающие препараты как тиазолидиндионы снижают костную плотность и повышают частоту возникновения переломов в долгосрочных и эпидемиологических исследованиях. Инсулинотерапия также ассоциирована с повышенным риском переломов несмотря на ее нейтральный эффект на костную массу. Увеличение риска падений, связанных с гипогликемиями, может приводить к более высокому риску переломов.

Согласно имеющимся данным, глюкогоно-подобный пептид (ГПП-1) индуцирует дифференциацию остеобластов и подавляет активность остеоклетов. Экспериментальные данные на животных моделях предполагают, что глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) также способен повышать костную плотность за счет ингибирующего влияния на костную резорбцию. Таким образом, ингибиторы ДПП-4, повышающие уровни инкретинов, могут иметь положительный эффект на костную ткань.

В небольшом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, включавшем пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших сахароснижающей терапии, лечение вилдаглиптином 100 мг/сутки в течение 1 года не было связано с значимым изменением как маркеров костной резорбции, так и гомеостаза кальция по сравнению с плацебо [8].

Недавно опу­бликованы результаты мета-анализа 28 рандомизированных клинических исследований с длительностью наблю­дения пациентов с СД 2 типа не менее 24 недель, в которых проводилось срав­нение ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин; n=11880) с плацебо или активным препаратом (n=9175). В ходе этих исследований было зафиксировано 63 случая переломов. Прием ингибиторов ДПП-4 по срав­нению с плацебо и другими сахаро­снижающими средствами был ассоци­ирован со снижением риска костных переломов (Мантеля-Хензеля отношение шансов [MH-OR] 0,60, 95% ДИ 0,37 – 0,99, р=0,045), даже после исключения сравнения препаратами, снижающими плотность костной ткани (тиазолидиндионами) или повышающими гипогликемический риск (производными сульфонилмочевины) (MH-OR 0,56, 95% ДИ 0,33 – 0,93, р=0,026) [42].

Нефротоксичность и гепатотоксичность

Почечная экскреция является основным путем элиминации для большинства ингибиторов ДПП-4. Так, доля почечной экскреции в случае ситаглиптина составляет 87%, вилдаглиптина – 85%, саксаглиптина – 75%. Поэтому необходима коррекция дозы препаратов у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями почечной функции. Линаглиптин – единственный ингибитор ДПП-4, применение которого не требует коррекции дозы и/или дополнительного мониторинга функции почек у пациентов с сопутствующим заболеванием почек [32]. Это обусловлено тем, что 95% принятого перорально линаглиптина экскретируется с желчью и фекалиями и лишь 5% – почками.

В клинических исследованиях было установлено, что ситаглиптин не является нефротоксичным и хорошо переносится в скорректированных дозах пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, в том числе при терминальной стадии хронической болезни почек на гемодиализе [2; 12]. Ретроспективный анализ больших медицинских и фармацевтических баз данных не выявил взаимосвязи между ситаглиптином и острой почечной недостаточностью [48]. Тем не менее, поступали неподтвержденные постмаркетинговые сообщения об ухудшении функции почек у пациентов, получавших ситаглиптин [41]. Следует отметить, что ряд этих отчетов включал пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым были назначены неоправданно высокие дозы ситаглиптина. Хотя механизм этих почечных побочных эффектов и их возможная связь с ситаглиптином остаются неясными, рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов, получающих ситаглиптин.

В исследованиях было изучено использование линаглиптина у пациентов с нарушенной функцией почек. В исследовании, проведенном Graefe-Mody и соавт., включались участники (с и без СД 2 типа) с различными степенями почечной недостаточности (n=51) для оценки влияния нарушения функции почек на экспозицию линаглиптина [32]. Возраст включенных участников был от 18 до 80 лет, и они были стратифицированы по степени нарушения почечной функции (нормальная [клиренс креатинина (КК) > 80 мл/мин], легкая почечная недостаточность [КК >50 – ≤ 80 мл/мин], умеренная почечная недостаточность [КК >30 – ≤ 50 мл/мин], тяжелая почечная недостаточность [КК ≤30 мл/мин] и конечная стадия ХПН [на гемодиализе]). При приеме одной дозы не было отмечено значимого влияния степени почечной недостаточности на плазменные профили концентрация-время, и почечная экскреция неизменного линаглиптина оставалась на уровне < 7 % во всех изучаемых группах. Несмотря на численно (20 – 60 %) большую плазменную концентрацию линаглиптина у участников с нарушением функции почек, ДИ отношений средних геометрических значений AUC и величин Сmax перекрывались между группами, предполагая, что плазменная концентрация линаглиптина не зависит от степени почечной недостаточности. За время этого исследования не было зарегистрировано никаких нежелательных явлений, приведших к прекращению участия в исследовании. У двух пациентов (4%) во время лечения были зарегистрированы нежелательные явления (1 случай головной боли и 1 случай диареи и тошноты). Хотя эти нежелательные явления указывают на хорошую переносимость препарата в этой популяции, это исследование было относительно коротким по продолжительности. В целом исследователи расценивают различия фармакокинетики как клинически незначимые и пришли к выводу, что в отличие от других ингибиторов ДПП-4 коррекция дозы в зависимости от функционального состояния почек не требуется.

Среди сопутствующих нарушений у пациентов с СД 2 типа нередко встречается патология печени, в структуре которой неалкогольная жировая болезнь печени занимает первое место (70 %). Кроме того, СД 2 типа выявляется у 30 % пациентов с циррозом печени. Это объясняет высокие требования к безопасности сахароснижающей терапии у больных с нарушениями функции печени. Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся пациентами с нарушениями функции печени, и печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов. Большинство исследований свидетельствует о том, что при применении у пациентов с нарушением функции печени не требуется коррекция доз ингибиторов ДПП-4.

Мета-анализ 38 исследований не выявил никакой разницы в частоте развития связанных с печенью нежелательных явлений между группами вилдаглиптина и контроля (ОР 0.87; 95% ДИ 0.64-1.19) [37]. Тем не менее, были зарегистрированы редкие случаи печеночной дисфункции (включая гепатит) у пациентов, получавших вилдаглиптин, о которых указано в инструкции по применению препарата. Хотя невозможно установить причинную связь с воздействием препарата, его использование не рекомендуется у пациентов со значениями аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в три раза превышающими верхнюю границу нормы. Кроме того, следует контролировать функцию печени до начала терапии вилдаглиптин и далее с 3-месячными интервалами в течение первого года лечения.

Аналогично, для алоглиптина во время его постмаркетингового применения за пределами США были описаны печеночные нежелательные явления, включая фатальную и нефатальную печеночную недостаточность. Хотя эти отчеты содержат недостаточно информации для установления причинной связи, рекомендовано определение панели печеночных тестов до начала терапии алоглиптином [13].

Поскольку происходит повышение плазменной концентрации саксаглиптина при нарушении функции печени, пациентам с умеренной печеночной недостаточностью саксаглиптин должен назначаться с осторожностью [14; 29].

Линаглиптин, как было упомянуто выше, подвергается преимущественно печеночной элиминации (

85 %). Несмотря на преимущественно печеночный путь выведения препарата, его основной метаболит (CD1790) является фармакологически неактивным, и в настоящее время в соответствии с инструкцией по применению не требуется коррекции доз препарата у пациентов с нарушением функции печени. В клиническом исследовании у пациентов с СД 2 типа и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз с портальной гипертензией, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не возрастала, гипогликемические реакции не выявлялись [31].

В целом, оказалось, что гипогликемия не является основной проблемой у пациентов, получающих ингибиторы ДПП-4. Тем не менее, при наличии предшествующей терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины рекомендовано снижение дозы этих препаратов. Кроме того, следует мониторировать всех пациентов, начинающих терапию ингибитором ДПП-4 в отношении реакций гиперчувствительности и кожных заболеваний. Также рекомендован контроль почечной функции у пациентов, получающих ситаглиптин, в то время как функция печени должна быть исследована у принимающих вилдаглиптин. Исследования, посвященные сердечно-сосудистой безопасности, показали нейтральный эффект алоглиптина и саксаглиптина на сердечно-сосудистые исходы, в то время как профиль безопасности ситаглиптина и линаглиптина будет дополнительно уточнен после завершения соответствующих долгосрочных исследований. Наконец, в настоящее время недостаточно доказательств для установления причинной связи между применением ингибиторов ДПП-4 и панкреатитом, а также данные клинических исследований не говорят о повышенном риске рака поджелудочной железы. Тем не менее, Комитет по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейское агентство лекарственных средств расследуют все доступные данные фармаконадзора для уточнения профиля риска ингибиторов ДПП-4 по отношению к поджелудочной железе и решения вопроса о необходимости регуляторных действий.

В заключение следует сказать, что ингибиторы ДПП-4 оказались безопасным вариантом терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа как в качестве монотерапии, так и как дополнение к уже проводимому лечению. Тем не менее, невозможно сделать надежных выводов о преимуществах отдельных препаратов внутри группы ингибиторов ДПП-4 из-за отсутствия прямых сравнительных исследований. Кроме того, необходим дальнейший мониторинг со стороны фармаконадзора для устранения неопределенности в отношении нежелательных явлений, связанных с поджелудочной железой. Потенциальное влияние ингибиторов ДПП-4 будет уточнено в ближайшем будущем после завершения соответствующих долгосрочных исследований.

Список литературы:

1. Amori, R., Lau, J. and Pittas, A. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. // JAMA 2007; 298: 194–206.

2. Arjona Ferreira, J., Marre, M., Barzilai, N., Guo, H., Golm, G., Sisk, C. et al. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic renal insufficiency.// Diabetes Care 2013; 36: 1067–1073.

3. Aroda, V., Henry, R., Han, J., Huang, W., Deyoung, M., Darsow, T. et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review.// Clin Ther 2012; 34: 1247–1258.

4. Berhan, A. and Berhan, Y. Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment: a meta-analysis of randomized double-blind controlled studies.// BMC Endocr Disord 2013; 13: 9.

5. Bethel, M., Green, J., Califf, R. and Holman, R. Rationale and design of the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS).// Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1): S480.

6. Bristol-Myers Squibb (2011) Saxagliptin prescribing information. Available from: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza. pdf

7. Brown, N., Byiers, S., Carr, D., Maldonado, M. and Warner, B. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitor use associated with increased risk of ACE inhibitor-associated angioedema.// Hypertension 2009; 54: 516–523.

8. Bunck MC, Poelma M, Eekhoff EM, et al. Vildagliptin effects on postprandial markers of bone resorption and calcium homeostasis in recently diagnosed, well-controlled, type 2 diabetes patients.// Journal of Diabetes. 2012; 4(2):181–185.

9. Butler, A., Campbell-Thompson, M., Gurlo, T., Dawson, D., Atkinson, M. and Butler, P. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors.// Diabetes 2013; 62: 2595–2604

10. Byrd, J., Minor, D., Elsayed, R. and Marshall, G. DPP-4 inhibitors and angioedema: a cause for concern?// Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 106: 436–438.

11. Cai, L., Cai, Y., Lu, Z., Zhang, Y. and Liu, P. The efficacy and safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials.// J Clin Pharm Ther 2012; 37: 386–398.

12. Chan, J., Scott, R., Arjona Ferreira, J., Sheng, D., Gonzalez, E., Davies, M. et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency.// Diabetes Obes Metab 2008; 10: 545–555.

13. Daily Med (2013) Alogliptin prescribing information. Available from: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm ?setid=a3768c7e-aa4c-44d3-bc53-43bb7346c0b0#nlm.

14. Deacon, C., Mannucci, E. and Ahren, B. Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes – a review and meta analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 762–767.

15. Dore, D., Seeger, J. and Arnold Chan, K. Use of a claims-based active drug safety surveillance system to assess the risk of acute pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin or glyburide.// Curr Med Res Opin 2009; 25: 1019–1027.

16. Drucker, D. Incretin action in the pancreas: potential promise, possible perils, and pathological pitfalls.// Diabetes 2013; 62: 3316–3323.

17. Elashoff, M., Matveyenko, A., Gier, B., Elashoff, R. and Butler, P. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies.// Gastroenterology 2011; 141: 150–156.

18. Emanueli, C., Grady, E., Madeddu, P., Figini, M., Bunnett, N., Parisi, D. et al. Acute ACE inhibition causes plasma extravasation in mice that is mediated by bradykinin and substance P.// Hypertension 1998; 31: 1299–1304.

19. Engel, S., Golm, G. and Lauring, B. Comment on: Butler et al. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes 2013;62:2595–2604.// Diabetes 2013; 62: e18.

20. Engel, S., Golm, G., Shapiro, D., Davies, M., Kaufman, K. and Goldstein, B. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis.// Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 3.

21. Engel, S., Williams-Herman, D., Golm, G., Clay, R., Machotka, S., Kaufman, K. et al. Sitagliptin: review of preclinical and clinical data regarding incidence of pancreatitis.// Int J Clin Pract 2010; 64: 984–990.

22. Eurich, D., Simpson, S., Senthilselvan, A., Asche, C., Sandhu-Minhas, J. and McAlister, F. Comparative safety and effectiveness of sitagliptin in patients with type 2 diabetes: retrospective population based cohort study.// BMJ 2013; 346: f2267.

23. Fakhoury, W., Lereun, C. and Wright, D. A meta-analysis of placebo-controlled clinical trials assessing the efficacy and safety of incretinbased medications in patients with type 2 diabetes.// Pharmacology 2010; 86: 44–57.

24. Frederich, R., Alexander, J., Fiedorek, F., Donovan, M., Berglind, N., Harris, S. et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes.// Postgrad Med 2010; 122: 16–27.

25. Gallwitz B, Uhlig-Laske B, Bhattacharaya B. Linagliptin has similar efficacy to glimepiride but improved cardiovascular safety over 2 years in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. // Diabetes. 2011; 60 (Suppl1): 39–LB.

26. Garg, R., Chen, W. and Pendergrass, M. Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin: a retrospective observational pharmacy claims analysis.// Diabetes Care 2010; 33: 2349–2354.

27. Gerrald, K., Van Scoyoc, E., Wines, R., Runge, T. and Jonas, D. Saxagliptin and sitagliptin in adult patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 481–492.

28. Girgis, C. and Champion, B. Vildagliptin induced acute pancreatitis.// Endocr Pract 2011; 17: e48–e50.

29. Golightly, L., Drayna, C. and McDermott, M. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.// Clin Pharmacokinet 2012; 51: 501–514.

30. Goossen, K. and Graber, S. Longer term safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 1061–1072

31.Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

32. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10):.

33. Johansen, O., Neubacher, D., Von Eynatten, M., Patel, S. and Woerle, H. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme.// Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 3.

34. Kahn, S. Incretin therapy and islet pathology: a time for caution.// Diabetes 2013; 62: 2178–2180.

35. Karagiannis, T., Paschos, P., Paletas, K., Matthews, D. and Tsapas, A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and metaanalysis.// BMJ 2012; 344: e1369.

36. Kunjathaya, P., Ramaswami, P., Krishnamurthy, A. and Bhat, N. Acute necrotizing pancreatitis associated with vildagliptin.// JOP 2013; 14: 81–84.

37. Ligueros-Saylan, M., Foley, J., Schweizer, A., Couturier, A. and Kothny, W. An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver, the pancreas, the immune system, the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of phase II and III clinical trials.// Diabetes Obes Metab 2010; 12: 495–509.

38. Lo Re, V., 3rd, Haynes, K., Ming, E., Wood Ives, J., Horne, L., Fortier, K. et al. Safety of saxagliptin: rationale for and design of a series of postmarketing observational studies.// Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21: 1202–1215.

39. Matthews, D. and Tsapas, A. Four decades of uncertainty: landmark trials in glycaemic control and cardiovascular outcome in type 2 diabetes.// Diab Vasc Dis Res 2008; 5: 216–218.

40. MHRA (2012) Drug safety update. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Available from: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON185628.

41. Merck Sharp & Dohme Corp. (2012) Sitagliptin prescribing information. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021995s025lbl.pdf.

42. Monami M, Dicembrini I, Antenore A, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Bone Fractures. A meta-analysis of randomized clinical trials.// Diabetes Care 2011; 34(11): 2474–76.

43. Monami, M., Dicembrini, I., Martelli, D. and Mannucci, E. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials.// Curr Med Res Opin 2011; 27(Suppl. 3): 57–64.

44. Monami, M., Iacomelli, I., Marchionni, N. and Mannucci, E. Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials.// Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 20: 224–235.

45. Nakata, H., Sugitani, S., Yamaji, S., Otsu, S., Higashi, Y., Ohtomo, Y. et al. Pancreatitis with pancreatic tail swelling associated with incretinbased therapies detected radiologically in two cases of diabetic patients with end-stage renal disease.// Intern Med 2012; 51: 3045–3049.

46. Nauck, M., Vilsboll, T., Gallwitz, B., Garber, A. and Madsbad, S. Incretin-based therapies: viewpoints on the way to consensus.// Diabetes Care 2009; 32(Suppl. 2): S223–S231.

47. Owens DR, Swallow R, Dugi KA, Woerle HJ. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfonylurea: a 24-week randomized study // Diabet Med. 2011; 28: 1352–1361

48. Pendergrass, M., Fenton, C., Haffner, S. and Chen, W. Exenatide and sitagliptin are not associated with increased risk of acute renal failure: a retrospective claims analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 596–600.

49. Reinhold, D., Biton, A., Goihl, A., Pieper, S., Lendeckel, U., Faust, J. et al. Dual inhibition of dipeptidyl peptidase iv and aminopeptidase n suppresses inflammatory immune responses.// Ann N Y Acad Sci 2007; 1110: 402–409.

50. Richter, B., Bandeira-Echtler, E., Bergerhoff, K. and Lerch, C. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus.// Cochrane Database Syst Rev 2008: CD006739.

51. Rosenstock, J., Marx, N., Kahn, S., Zinman, B., Kastelein, J., Lachin, J. et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the Active-Comparator Carolina Trial.// Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 289–301.

52. Saraogi, R., Mallik, R. and Ghosh, S. Mild acute pancreatitis with vildagliptin use.// Indian J Endocrinol Metab 2012; 16: S480–S482.

53. Scheen, A. Cardiovascular effects of gliptins.// Nat Rev Cardiol 2013; 10: 73–84.

54. Schernthaner, G., Barnett, A., Emser, A., Patel, S., Troost, J., Woerle, H. et al. Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from randomized controlled trials in 3572 patients with type 2 diabetes mellitus.// Diabetes Obes Metab2012; 14: 470–478.

55. Schweizer, A., Dejager, S., Foley, J., Couturier, A., Ligueros-Saylan, M. and Kothny, W. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large phase III type 2 diabetes population.// Diabetes Obes Metab 2010; 12: 485–494.

56. Scirica, B., Bhatt, D., Braunwald, E., Steg, P., Davidson, J., Hirshberg, B. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus.// N Engl J Med 2013; 369: 1317–1326.

57. Singh, S., Chang, H., Richards, T., Weiner, J., Clark, J. and Segal, J. Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population based matched case-control study.// JAMA Intern Med 2013; 173: 534–539.

58. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E. et al. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population // Diabetes Obes. Metab. 2010; 12 (6): 485–494.

59. Thompson, M., Ohnuma, K., Abe, M., Morimoto, C. and Dang, N. CD26/dipeptidyl peptidase IV as a novel therapeutic target for cancer and immune disorders.// Mini Rev Med Chem 2007; 7: 253–273.

60. Tradjenta (linagliptin) [package insert]. Ridgefield, Conn: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2011. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тражента. Регистрационное удостоверение ЛП

61. Von Eynatten, M., Gong, Y., Emser, A. and Woerle, H. Efficacy and safety of linagliptin in type 2 diabetes subjects at high risk for renal and cardiovascular disease: a pooled analysis of six phase III clinical trials.// Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 60.

62. White, W., Cannon, C., Heller, S., Nissen, S., Bergenstal, R., Bakris, G. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes.// N Engl J Med 2013; 369: 1327–1335.

63. White, W., Pratley, R., Fleck, P., Munsaka, M., Hisada, M., Wilson, C. et al. Cardiovascular safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type 2 diabetes mellitus.// Diabetes Obes Metab 2013; 15: 668–673.

64. Williams-Herman, D., Engel, S., Round, E., Johnson, J., Golm, G., Guo, H. et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes.// BMC Endocr Disord 2010; 10: 7.

Источник: http://med-obuch.kz/ingibitory-dpp-4-i-riski-pri-sd-2-tipa/


Top
×